A partir de 1926 se independiza de las influencias anteriores y basa su estilo en el de De Chirico. En obras como La túnica de la aventura (1926) expresa su sentido del misterio del mundo por medio de la irracional yuxtaposición de objetos en una atmósfera silenciosa. En El asesino amenazado (1926) el espacio perspectivo deriva de De Chirico y de los decorados de los primeros melodramas cinematográficos. En este mismo año se une a otros músicos, escritores y artistas belgas, en un grupo informal comparable al de los surrealistas de París.

Su primera exposición individual fue en Bruselas en 1927. Para entonces Magritte había ya empezado a pintar en un estilo cercano al surrealismo, que predominó a lo largo de su larga carrera. Diestro y meticuloso en su técnica, es notable por obras que contienen una extraordinaria yuxtaposición de objetos comunes en contextos poco corrientes dando así un significado nuevo a las cosas familiares. Esta yuxtaposición se denomina con frecuencia realismo mágico, del que Magritte es el principal exponente artístico. Al año siguiente, 1828, participó en la primera exposición colectiva de los surrealistas en Paris, donde frecuentó el círculo surrealista, que incluyó a Jean Arp, André bretón, Salvador Dalí, Paul Eluard, y Joan Miró. Para entonces Magritte había ya empezado a pintar en el estilo que predominó a lo largo de su larga carrera.

Vuelve a Bélgica en 1930. Sus obras, de técnica académica, exponen visiones inquietantes, como los paisajes o espacios fingidos que se prolongan tras la ventana frente a la que se pinta la obra, confundiendo al espectador de tal manera que no puede explicar con claridad la mezcla entre realidad e ilusión. La condición humana (1934) es ejemplo de ello y de una rama del surrealismo, denominada realismo mágico, que se da entre los años treinta y cuarenta, en la que el realismo de imágenes es muy preciso y emplean escenas cotidianas con una imaginación desbordante y libre que quiebra la estabilidad que produce la contemplación de la realidad. En 1933 hace una exposición individual en el Palacio de Bellas Artes de Bruselas y en 1936 su primera individual en Estados Unidos en la galería Julien Levy de Nueva York. En ese mismo año su obra está presente en Arte fantástico, Dadá, Surrealismo en el Museo de Arte Moderno de Nueva York.

En los años cuarenta la obra de Magritte adopta una paleta y una pincelada impresionistas y en 1947-1948 desarrolla sus cuadros llamados fauvistas. La respuesta de la crítica es, en general, hostil hacia estas obras, y Magritte vuelve a su acostumbrado estilo. Son característicos de los años cincuenta los cuadros en los que tanto figuras interiores como paisajes y objetos aparecen convertidos en roca. "Las formas básicas y los temas, sin embargo, continúan la fantasía del lugar común durante los años sesenta. Una escena urbana nocturna a la que se le superpone un cielo azul con nubes de atardecer flotando; carreras de jockeys en coches y por habitaciones; o una elegante amazona paseando por un bosque mientras es segmentada por los árboles. Pero el mundo de Magritte contiene siempre al misterioso hombre invisible con bombín y abrigo negro solo o en grupos, como en Golconda (1953), donde una multitud de ellos desciende sobre la ciudad" (Arnason).

Magritte creó todo un repertorio iconográfico para su obra desde hombre vestido de negro, mujer desnuda, tierra, mar o cielo hasta objetos cotidianos. Entre sus obras más relevantes destacan El tiempo amenazador (1928), Esto no es una pipa (1928-1929), La condición humana II (1935), El imperio de las luces (1954), El dominio de Arnheim (1962) o El hombre del bombín (1964). Como ilustrador gráfico sobresalen las composiciones para los Cantos de Maldoror (1945) y Les nécessités de la vie (1946) del poeta francés Paul Éluard. Todos sus escritos han sido reunidos en "Écrits complets" en 1979. Recibe el Premio Guggenheim en 1956.

Muere en Bruselas el 15 de agosto de 1967, pocos días después de la inauguración de una importante muestra de su obra en el Museo Boymans-van Beuningen de Rotterdam.

En 1998, con motivo del centenario de su nacimiento, se celebró en el Museo de Bellas Artes de Bruselas la exposición de su obra pictórica completa, acompañada de carteles de época diseñados por él, cartas manuscritas, fotografías y vídeos.